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En esa ronda su rival fue el Manchester United y Benzema continuó con su tendencia goleadora, anotando el único gol de su equipo y establecer el empate a un gol. Benzema anotó el gol más rápido en la historia del clásico español (Real Madrid – Barcelona) a los 22 segundos de haber comenzado el partido. El clásico se volvería a repetir un mes más tarde en los cuartos de final de la Copa de S.M El Rey, Benzema que se había mostrado decisivo en la fase anterior ante el Málaga C.F., marcó el 2-2 en el Camp Nou entrando como suplente e igualando la eliminatoria, que finalmente se decantaría del lado del F. C. Barcelona gracias a un gol postrero de Lionel Messi. Durante el mes de marzo Benzema anotó siete goles en cuatro encuentros frente al Málaga CF, Racing de Santander, Hércules CF y Olympique de Lyon, su exequipo, al que logró marcar un gol en cada uno de los dos partidos de eliminatoria de Liga de Campeones. En sus cinco temporadas en el club francés disputó 112 partidos de liga y anotó 43 goles.
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Al finalizar la temporada fue elegido Jugador del año en la Ligue 1, apareció en el equipo ideal de dicha liga y consiguió el trofeo al máximo goleador del campeonato (Trophée du Meilleur Buteur) con 20 goles. El acuerdo con UNICEF continuaría y su nombre pasaría a la parte baja del reverso de la camiseta. El 1 de julio de 2009, se anunció que el Lyon había alcanzado un acuerdo con el Real Madrid Club de Fútbol para el traspaso de Benzema. Los cinco clubes más destacados en la historia de las competiciones europeas son, por orden alfabético, Atlético de Madrid, Barcelona, Real Madrid, Sevilla y Valencia; son los únicos clubes españoles que han ganado cinco o más trofeos internacionales sobre un total de nueve que alguna vez lograron un título. El Lyon ganó todos esos partidos y, a consecuencia de su prolongada racha goleadora, comprar camisetas el presidente del club Jean-Michel Aulas optó por fijar un precio de salida de 100 millones de euros para aplacar los numerosos rumores sobre el interés de los grandes clubes europeos. En esa temporada apareció en la portada de la edición francesa del videojuego FIFA 09 junto a Franck Ribéry.
Pese a ello, Benzema logró finalizar la temporada liguera con 17 goles, lo que le colocó como el segundo máximo goleador de ese campeonato -título compartido con el delantero del Paris Saint-Germain Guillaume Hoarau- sólo superado por André-Pierre Gignac, del Toulouse, con 24 goles. Benzema hizo su debut en el Real Madrid el 20 de julio de 2009 durante un partido de pretemporada frente al Shamrock Rovers, encuentro en el que marcó su primer gol con el Real Madrid y el único del partido. El 21 de febrero sufre una lesión en el abductor derecho producto de un remate en el encuentro en el Estadio Olímpico Luzhniki correspondiente a la ida de octavos de final de la UEFA Champions League frente al CSKA Moscú que lo aleja 2 semanas de las canchas y se cae de la convocatoria con su selección para el partido amistoso frente a la selección Alemana.